[개념] 임상연구 설계

✅ 임상연구의 분류

임상연구(Clinical Research)란 임상시험(Clinical Trial)을 포함하여 인간 또는 인간으로부터 유래한 정보를 대상으로 하는 연구를 포괄적으로 지칭함

 

✅ 실험연구(중재연구) vs 관찰연구(비중재연구)

• 실험(중재)연구: 연구자가 시험대상자의 의사와 상관없이 어떤 특정 노출/중재를 가하는 등의 중재가 있는 경우 임상시험(Clinical trial)이라 부름
• 관찰(비중재)연구: 특정 중재 없이 일상 임상진료 하에서 관찰하는 연구
  • 분석 연구: 비교 및 대조군 O
    • 코호트 연구(Cohort study) --> 예) 환자를 일정기간 추적 관찰하여 폐암과의 인과관계를 밝히는 것
    • 환자-대조군 연구(Case-control study) --> 예) 현재 폐암 여부에 따라 과거 흡연력을 확인하여 인과관계를 파악하는 것 --> 예) 현재 시점에서 흡연과 폐암 여부를 동시에 확인하여 관련성을 확인하는 것
    • 단면 연구(Cross sectional study)
  • 기술 연구: 비교 및 대조군 X
    • 사례연구, 사례군연구

 

✅ 전향적연구 vs 후향적연구

• 전향적 연구 : 연구하고자 하는 요인(위험요소)를 미리 설정한 후 일정기간 변화를 추적하는 연구방법; 위험요소가 일으키는 변화에 대한 연구
• 후향적 연구 : 현재 관찰된 결과의 과거의 자료를 조사하여 결과에 대한 원인(위험요소)을 파악하는 연구

 

✅ 대조군연구 vs 비대조군연구

• 무작위배정 임상시험(RCT;Randomized controlled trial): 현대 임상시험 설계에서 최상·가장 과학적 연구설계로 간주하여, 신약개발에서 가장 보편적 사용되는 임상시험임
  • 치료집단 사이에 존재하는 여러 요인의 구성 평준화
  • 결과변수의 유의적 차이는 중재치료 차이로 해석 가능

 

✅ 무작위배정 vs 비무작위배정

• 무작위배정: 임상시험의 과학성과 윤리적 고려를 위해 가장 중요한 것이 무작위배정(확률화 배정)으로, 여러 편향을 피할 수 있고 연구결과에 영향을 미치는 알려진 또는 알려지지 않은 모든 교란변수를 통제할 수 있음. 임상시험에서 시험군과 대조군 간의 비교가능성(Comparability) 보장을 위해 시험군과 대조군 간 치료방법의 차이를 제외하고는 전적으로 동일한 특성을 갖는 것이 필요한데 이는 무작위배정을 통해서만 가능함
• 비무작위배정: 일정한 사전 규칙에 의하여 배정하는 방법으로, 대상자의 일련번호를 홀짝으로 구별하여 시험군과 대조군에 배정한다든가, 병원 방문일을 주중과 주말로 나누어 배정하는 등의 예시가 있음

 

✅우월성시험 vs 비열등성시험 vs 동등성시험

• 우월성 평가시험(Superiority Trial): 평가하고자 하는 신약(치료약)의 효과가 대조약보다 우월함을 증명하고자 하는 임상시험
  • 위약에 대한 시험약의 우위성을 증명하거나, 대조치료약에 대한 우위성을 보이거나, 혹은 용량-반응관계를 증명하여 유효성을 과학적으로 입증하는 등의 예가 있음
• 비열등성시험(Non-Inferiority Trial): 평가하고자 하는 신약(혹은 치료약)이 대조약보다 열등하지 않음을 증명하고자 하는 임상시험으로, 신약이 효과 측면에서 우월성을 입증하기 어려우므로 비열등성시험이 증가하고 있음
• 동등성시험(Equivalence Trial): 비교하는 두 가지 약제가 임상약리학적으로 정해진 기준 내에서 차이가 없이 동등함을 입증하고자 하는 임상시험. 제제학적(Pharmaceutical) 동등성, 생물학적 동등성(Bioequivalence), 임상적(Clinical) 동등성으로 구분할 수 있으며 제네릭 약물을 개발할 때는 최소한 생물학적 동등성을 입증해야 함. 동등성은 실제 약물 간 차이가 임상적으로 받아들일 수 있는 차이인 동등성 마진 하한과 상한 사이에 있음을 입증해야 함.

 

✅ 연구 별 장단점

 

✅ 연구 설계의 종류

• 평행설계 임상시험(Parallel Design Trial): 개발 중인 신약의 유효성 및 안전성을 평가할 때 가장 일반적으로 채용하는 것으로, 대상자를 2개 이상의 군으로 나눈 후 한 군은 대조군(control arm)으로서 위약(혹은 표준 치료제가 있을 경우) 활성 대조군(active control)을 투약하고 다른 군은 실험군으로서 시험약을 투여
  • 연구대상으로 선정된 환자는 치료군과 비교대조군 중한 군으로 무작위배정되며, 전체 시험기간 동안 한 가지 종류의 치료법만을 적용
  • 일반적/두 단계/위약이 선행되는 평행설계

• 교차설계 임상시험(Cross-Over Trial): 각 임상시험 대상자가 대조군 역할을 하도록 하는 연구설계로, 동일한 대상자에서 시험약 및 대조약 두 가지 약제를 모두 평가하기 때문에, 평행설계와 같이 다른 대상자과 비교하여 관찰되는 치료효과의 변동폭(variation)이 적어지는 효과가 있음 
  • 시험대상자 각각에 기간에 따라 다른 치료가 적용되어 시험대상자 스스로가 대조로 이용되는 연구설계
  • 개체 내 가변성 감소, 무작위배정은 치료 순서 결정만
  • 고려사항 : 질병 진행·악화 등에 따른 치료기간 베이스라인 변동 문제, 중도탈락 최소화

※ 휴약기간이 없는 단일 교차 설계 단점 : 반감기가 길어 overlap 발생 가능

※ 휴약기간이 있는 단일 교차 설계 단점 : 휴약기간 동안 약을 투여할 수 없음

• 요인설계 임상시험(Factorial Trial): 단일 임상시험에서 두 개 혹은 그 이상의 독립변수(요인, Factor)의 효과를 동시에 연구하는 설계

• Adaptive Study: 초기의 적절한 시점에서 약물의 반응을 평가한 다음 이에 대응하여 적절하게 사전에 정의된 규칙에 따라 스터디 디자인의 일부를 변경할 수 있도록 설계된 임상시험
  • 샘플 사이즈, 약의 용량, 무작위 비율, 선정 기준 등을 변경
  • 유연성(Flexibility)을 허용하는 디자인
  • Seamless Design: 두 가지 Phase를 하나의 프로토콜에 묶어서(즉 Phase 간 단절이 없이) 진행하는 방식으로 설계하여 임상시험을 진행하는 방법
• Enrichment Design: 평가하고자 하는 신약(혹은 새로운 중재방법)의 효과가 더 잘 나타나는 Subgroup을 선정하는 단계를 둠으로써 바람직하지 않은 외부 요인들에 의한 간섭을 분리하고자 하는 목적으로 시도되는 디자인

• N-of-1 trial: 1인을 대상으로 하는 임상시험 즉 표본크기가 1명인 임상시험