[개념] 적정용량 설계(Dose finding design)

✅ 적정용량 설계란?

적정 용량 설계(Dose Finding Design)는 임상 시험에서 약물의 안전성과 효능을 최적화하기 위해 다양한 용량을 평가하여 최적의 치료용량(약물용량)을 결정하는 과정이다. 종류로는 3+3 용량 증량 설계, 가속 용량 증량 설계, 적응적 용량 증량 설계, 연속 재평가 방법, 적응형 임상시험 설계, 가변 용량 탐색 설계 등이 있다. 이는 모두 적정 용량을 찾기 위함이라는 공통점이 있지만, 접근방식과 세부절체에서 차이가 있다.

 

✅ 3+3 용량 증량 설계(3+3 Dose Escalation Design)

📍기본 개념

소규모의 피험자 그룹을 단계적으로 모집하여 약물의 용량을 점진적으로 증가시키는 방법이다. 각 단계는 세 명의 피험자 그룹으로 시작되며, 해당 단계의 용량에서 부작용을 평가하여 다음 단계로 진행할지 결정한다.

📍절차

• 첫 번째 그룹 (3명): 초기 용량을 세 명의 피험자에게 투여
• 부작용 평가:
  • 0명 또는 1명의 피험자에게 부작용이 발생한 경우: 동일 용량에서 추가로 세 명의 피험자에게 투여하여 총 6명이 됨. 그 후 부작용을 평가
  • 2명 이상의 피험자에게 부작용이 발생한 경우: 해당 용량은 부작용이 너무 심해 더 이상 증량하지 않고 이전 단계의 용량을 최대 허용 용량(MTD)으로 결정
• 추가 그룹: 부작용이 0명 또는 1명에서 발생했다면 다음 용량으로 증량하여 새로운 세 명의 피험자에게 투여. 이 과정을 반복하여 MTD를 결정

📍평가 기준

• 부작용(Dose Limiting Toxicities, DLT): 중대한 부작용이 발생한 경우 이를 기록하고 평가하며, 보통 특정 수준 이상의 부작용이 발생하면 해당 용량을 중단
• MTD (Maximum Tolerated Dose): 가장 높은 용량 중에서 DLT가 1명 이하로 발생한 용량을 최대 허용 용량으로 설정

📍장단점

• 장점: 단계적으로 용량을 증량하여 피험자의 안전을 우선시하며, 설계가 비교적 단순하여 실행하기 용이하다.
• 단점: MTD를 정확하게 결정하기 위해 많은 피험자가 필요할 수 있어 효율성이 부족할 수도 있고, 고용량에서의 약물 요과를 충분히 탐색하지 못할 수도 있다.

 

✅ 주요 용량 증량 설계 방법

📍가속 용량 증량 설계 (Accelerated Titration Design)

이 설계는 초기 단계에서 더 빠르게 용량을 증량하여 초기 데이터 수집을 가속화하려는 목적을 가지고 있다. 초기 몇 개의 용량 수준에서는 소수의 피험자에게 고용량을 투여하여 최대 내약 용량(MTD)을 신속하게 결정할 수 있다. 이후 단계에서는 점진적으로 용량을 증량한다.

📍적응적 용량 증량 설계 (Adaptive Dose-Escalation Design)

이 설계는 실시간 데이터 분석에 기반하여 용량 증량을 동적으로 조정한다. 초기 데이터에 따라 다음 피험자 그룹의 용량을 결정하므로, 보다 유연하고 안전한 방법이다.

📍연속 재평가 방법 (Continual Reassessment Method, CRM)

CRM은 베이지안 통계 모델을 사용하여 각 용량 수준에서 독성 확률을 추정한다. 각 피험자 그룹에서의 독성 발생 데이터를 기반으로 모델을 업데이트하고, 다음 피험자 그룹의 용량을 결정한다. 이 방법은 보다 정확하게 MTD를 찾을 수 있다.

📍바구니 시험 설계 (Basket Trial Design)

바구니 시험 설계는 동일한 치료법을 여러 암 유형이나 아형에 걸쳐 테스트하는 방식으로, 각 바구니는 특정 암 유형을 대표하며, 여러 바구니를 동시에 평가한다. 이는 특정 바이오마커에 대한 약물 효과를 여러 암 유형에서 동시에 평가할 수 있는 장점이 있다.

📍우산 시험 설계 (Umbrella Trial Design)

우산 시험 설계는 하나의 암 유형 내에서 다양한 치료법을 평가한다. 각 피험자 그룹은 특정 유전자 변이를 가지고 있으며, 각 그룹은 해당 변이에 적합한 치료법을 받는다. 이는 암의 분자적 이질성을 고려한 맞춤형 치료법 평가에 유용하다.

📍적응형 임상 시험 설계 (Adaptive Clinical Trial Design)

적응형 설계는 시험 중간에 사전 정의된 규칙에 따라 시험 계획을 수정할 수 있다. 예를 들어, 중간 분석 결과에 따라 피험자 수를 늘리거나 줄일 수 있으며, 무작위 배정을 변경하거나 새로운 치료군을 추가할 수도 있다. 이는 시험의 유연성을 높이고 자원을 효율적으로 사용할 수 있게 한다.

 

[출처: 위키피디아, https://en.wikipedia.org/wiki/Clinical_trial]

Clinical trial - Wikipedia

 

✅ Modified continual reassessment method(MCRM)

이 방법론은 적응적 임상시험의 일종으로, 1990년에 처음 각 코호트 당 환자 한 명씩을 배정하고 DLT가 나타날 확률을 계산하여 다음 코호트 용량을 정하는 CRM의 아이디어에서 변형되었다.

📍기본 원리

사전에 어떤 확률값 등을 가정하여 첫 코호트의 용량을 정하고, 이후 환자에서 얻어진 관찰값들을 이용하여 다음 코호트의 용량을 구하는 과정을 되풀이하는 것이다. 순서대로 자세히 설명하자면!

1. 시험약 투여 후 환자에서 DLT가 일어날 확률을 몇 개의 파라미터로 계산되는 함수로 정의하고, 이 파라미터들의 추정치들로부터 다음 코호트 환자들의 1/3(또는 연구에서 목표로 하는 특정한 %)에서 DLT를 나타낼 용량을 추정한다.
2. 그 용량으로 다음 코호트를 진행하고 실제로 관찰된 DLT 데이터를 얻으면, 이를 다시 이전 코호트들에서 누적된 데이터에 추가하여, 확률 파라미터 값들을 재추정하여 새로운 파라미터 값들을 얻는다.
3. 업데이트된 파라미터 값들로써 그 다음 번 코호트에서 1/3의 확률로 DLT를 나타낼 용량을 다시 계산하고 그 용량으로 임상시험을 진행한다.
4. 이렇게 몇 코호트에 걸쳐 반복하다 보면 실제 1/3에 가까운 DLT가 나오게 될 것이고, 새롭게 계산한 파라미터 값과 용량이 이전 코호트의 값과 별 차이가 없는 정도가 되면 중단한다.

CRM은 PGDE 방법과 마찬가지로 이전 코호트들에서 얻어진 안전성 데이터를 이용하여 다음 코호트의 용량을 계산해 내는 방법이므로, 일종의 적응적 임상시험 설계법이라고 할 수 있고, 지금까지 제시된 다른 방법들에 비해 적정용량을 연구자가 적극적으로 추정하는 방법이다. 항암제 1상 용량의 MCRM 대표적 사례 논문문(Cancer Chemother Pharmacol. 1998;41 : 429-436)은 아래 링크로 첨부하였다!

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554585/

Practical implementation of a modified continual reassessment method for dose-finding trials - PubMed

 

✅ 항암제 1상 용량 설계방법 예시

1상 시험을 수행하면서 약효와 관련된 적정용량을 찾는 설계는 앞서 언급한 바와 같이 항암제의 개발에서 가장 흔히 볼 수 있다. 항암제 1상 용량 설계는 전통적인 Modified Fibonacci 방법과 이를 보완하는 각종 설계 방법들이 있다.

📍Modified Fibonacci 방법

• 직전의 두 항의 합으로 이루어지는 피보나치 수열(1, 2, 3, 5, 8, 13, 21…)과 유사한 비례로 증량시키는 방법이다. 자세히 설명하자면, 항암제의 첫 코호트 환자 3명에게 투여하는 용량을 기준으로, 이들에게서 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않을 경우, 두 번째 코호트는 그 2배, 세 번째는 직전 코호트의 1.67배, 네 번째부터는 1.5배, 1.4배, 1.33배로 증량하고 그 이후는 균일하게 1.33배씩 증량하는 방법이다.
• DLT는 연구 설계 시에 정의된 약 부작용의 강도이며, 흔히 National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)로 분류된 각 장기별 독성의 grade 3을 기준으로 결정해 왔다. 환자의 삼분의 일에서 DLT 를 나타내는 용량을 Maximal tolerable dose(MTD)라 정의하고 그 한 단계 전 코호트의 용량을 2상 용량 (Recommend phase 2 dose, RP2D)으로 정한다.
• 보통, 하나의 코호트에 들어온 환자 셋 중에서 DLT를 나타내는 환자가 한 명도 없으면 다음 코호트 용량으로 진행하고, 두 명이 DLT를 나타내면 그 전 코호트의 용량을 MTD라 판단하고 1상 시험을 끝낸다. 만약 셋 중 한 명이 DLT를 나타내면 확인을 위해 다시 같은 용량으로 세 명을 더 시험하여 여기서도 한 명이 독성을 나타내면 (즉, 그 용량의 6명 중 2명에서 DLT) 이를 MTD로 판단하며, 독성이 나타나지 않으면(즉, 그 용량의 6명 중 1명에서 DLT) 다음 코호트 용량으로 올라가는 방법이다.
• 하지만 코호트 시험을 많이 수행해야 하는 경우가 종종 있어, 비용 및 시간의 낭비 등이 발생한다는 단점이 존재한다.

📍Pharmacokinetically-guided dose escalation(PGDE) 방법

• PGDE 방법은 약동학적 데이터를 활용해 용량을 증량하는 방식이다. 사람에서 확인된 최대 허용 용량(MTD, mg/m²)과 설치류 독성 시험에서 확인된 LD10(mg/m²) 값의 비가 크게 차이 날 수 있지만, 이들 용량에서 사람과 설치류의 AUC(Area Under the Curve) 비가 1에 가깝다는 사실을 기반으로 한다.
• 이에 따라 한 코호트의 환자 세 명에게서 얻어진 약동학 시험 결과의 AUC가 설치류의 LD10에서 얻어진 AUC와 비교하여 40% 이하로 낮으면, 다음 코호트에서 용량을 2배로 증량한다.
• 장점: PGDE는 AUC가 충분히 낮기만 하면 용량을 계속 2배씩 증가시킬 수 있어, 초기 용량이 MTD보다 많이 낮을 경우에도 MTD에 도달하기까지 필요한 코호트 수를 줄일 수 있다.
• 단점: 약동학 분석을 다음 코호트 시작 전까지 빠르게 완료해야 하는 기술적인 번거로움과 독성 대사물의 존재 여부, 독성에 대한 민감도 차이 등 사람과 실험 동물 간의 근본적인 종 차이를 반영하지 못하는 문제점이 있다. 이러한 이유로 현재는 PGDE가 거의 사용되지 않는다.

📍Accelerated titration(AT) 방법

• 용량 제한 독성(DLT)이 나타날 때까지 각 코호트 당 한 명의 환자를 대상으로 두 배씩 용량을 증량하는 설계 방법이다.
• 동일한 환자 내에서 용량 증량을 허용하며, DLT가 나타난 이후의 코호트 당 환자 수나 증량 배수 등은 Modified Fibonacci 법을 따른다.
• 1997년에서 2008년 사이에 행해진 항암제 1상 시험 중 10%가 AT 방법을 사용했으며, RP2D 이하의 용량으로 치료받은 환자의 비율이 Modified Fibonacci 방법을 사용한 경우보다 낮았다. 그러나 전체적으로 시험에 참여한 환자 수나 기간을 줄이지는 못하였다.
• 장단점: 초기 단계에서 더 신속하게 용량을 증량할 수 있지만 전체적인 시험 기간을 단축시키는 데는 제한적이다.

 

✅ 건강인 시험에서의 유효용량 추정

건강인에서 시험약을 투여한 경우에도 약효와 관련성이 큰 바이오마커나 이의 변화를 측정하여 유효용량을 추정할 수 있다. 항생제의 경우 흔히 시험관 내 연구에서 측정한 MIC 값을 써서, 건강인 약동학 시험에서 얻어진 단백 비결합 약물 농도의 Time above MIC, AUC/MIC 등이 얼마 이상이 되는 용량용법을 유효용량으로 추정한다. 이외에 고지혈증 치료제는 혈중 LDL 콜레스테롤 농도, 혈당강하제의 경우 공복이나 식후 혈당치, 혈액응고 방지제의 경우 응고와 관련된 각종 검사치 등을 약동학 연구와 함께 수행하여 유효용량을 추정할 수 있다.

단, 동일한 바이어마커라도 건강한 지원자와 환자에서의 변화 정도는 다를 수 있으므로 해석에 주의해야 한다.

 

 

[참고자료: 제약산업 전문인력 양성 기본교육 교재]