[개념] 임상시험 자료관리

✅ 임상시험 프로세스 및 데이터 관리

1. 프로토콜 및 CRF 개발: DM팀은 이 단계에서 프로토콜이나 CRF에 대해 DB 개발 입장에서의 의견 제시
2. 임상수행 및 데이터 관리 계획 수립: 데이터관리계획, 데이터베이스 구조 설계, 입력 계획 등 데이터 관리를 위한 계획 수립
3. 데이터 관리: 데이터 불일치에 대한 쿼리 생성 및 데이터 클리닝 업무 수행
   
   • 계획단계: 데이터 관리 계획 수립, 데이터베이스 설계, 데이터 입력을 위한 애플리케이션 개발, 사전 입력 검토
   • 데이터 프로세싱 단계: 임상 데이터 더블 엔트리로 입력, 1차 입력자와 2차 입력자가 입력한 파일 비교, Data Validation Specification(DVS) 제작 및 데이터 검증을 위한 프로그램 개발
   • 종료 단계: 데이터 불일치 검증을 위한 Data Clarification Form(DCF) 작성, 데이터베이스 품질 검증, 데이터 클리닝 과정에서 이상반응이나 진단명, 약물명과 같은 데이터를 표준 용어로 코딩하고 데이터베이스 검증이 완료되면 잠금 수행(DB Lock)
4. 통계 분석 & CSR: 분석용 데이터 생성 및 통계분석과 보고서 작성

CRF 및 e-CRF에서의 데이터관리 프로세스

 

✅ 자료관리계획서(Data Management Plan)

데이터 관리에서 수행할 업무를 자료관리계획서인 Data Management Plan(DMP)로 문서화하여 연구 파일(Study File)에 함께 보관하여야 한다. DMP에 기록된 업무들은 표준작업지침서(Standard Operating Procedures)에 어떻게 수행할 것인지에 대해 자세히 기술하여 품질관리를 수행하여야 한다.

DMP에 포함되어야 할 자료관리 프로세스 요소는 다음과 같다.

1. CRF(증례기록지) 설계
2. 연구 Set-up
3. CRF 데이터 추적(CRF Workflow)
4. 데이터 입력
5. 불일치 관리
6. 실험실 데이터 관리
7. 중대한 이상반응 데이터 처리
8. 용어 코딩
9. 보고서 작성 및 데이터 전달
10. 연구 종료

DMP는 연구 수행 단계를 기술하고 내부 품질보증 감사를 위한 근거자료로 이용될 수 있다. 또한, 자료관리 업무의 표준화를 확립할 수 있고, 의사소통을 개선할 수 있다.

 

✅ CRF·DB 설계 및 검토

📍CRF

임상프로토콜의 요구사항에 따라 분석에 필요한 데이터를 수집하기 위해 만들어지며, “CRF로부터 추출된 데이터가 안전성과 효능에 관한 결정을 내리기 위한 통계분석에 활용될 수 있는가”가 가장 중요하다.

예를 들어, CRF는 대상자의 나이와 생일을 같이 묻게 되면 데이터 불일치가 발생할 수 있다. 데이터 관리 또는 분석 소프트웨어에서 환자의 생일로부터 환자의 나이를 계산하여 사용하거나 또는 그 나이만을 입력하도록 하여야 한다.

또한, 증례기록서 개발이 완료되면 증례기록서 작성 지침(CRF Completion guideline)을 개발해야 한다. 증례기록서를 완료한 후에 임상시험계획서의 변경 또는 다른 이유로 증례기록서의 변경이 필요하다면 최초 개발 버전과는 다른 버전으로 관리되어야 한다. 증례기록서의 각 버전은 변경이력과 변경날짜를 포함해야 하며, 구체적인 변경 내용은 문서화되어 관련된 담당자들에게 공유되어야 한다. 만약 증례기록서가 연구 도중 변경되었다면 다음 자료수집은 최신 버전을 사용할 수 있게 해야 한다.

종이 CRF를 사용할 경우에는 이중 입력을 위한 CRF 데이터 입력 시스템을 검증하여야 한다. 시스템을 검증하기 위해서는 더미 데이터를 생성해서 데이터 저장, 변수 속성, 시스템 기능, 업무 플로우 등을 검증하게 된다. 시스템 검증과 함께 DVS(Data Validation Specification) 프로그램의 검증도 수행되어야 한다. 결측치, 논리적 오류, 범위, 기타 오류들에 대하여 검증을 수행하여야 한다. 이를 위해서 오류가 있는 데이터와 정상 데이터의 테스트 데이터를 생성해서 검증한다. 시스템에 대한 모든 검증 단계가 완료된 이후에 데이터 수집을 시작하여야 하며 검증에 수행된 모든 과정들이 문서로 기록되어야 한다.

📍데이터베이스 설계

저장 방식에 상관없이 데이터 클리닝, 검토, 보고 기능을 사용하여 불일치를 완전히 해결한 자료를 컴퓨터 시스템에 최종적으로 수집하고 저장하여야 한다. DB 설계는 아래와 같은 내용에 대한 균형을 가지고 이루어져야 한다.

• 데이터 입력에서의 정확성, 용이성, 신속성
• 통계 분석을 위한 분석용 데이터 생성
• 데이터 변환 파일 포맷
• 데이터베이스 설계 원리
• 데이터베이스 애플리케이션 소프트웨어 요구사항

📌 예시로 보는 주의사항

• 검사 수치 중에는 수치형과 문자형이 함께 저장될 수 있는 숨겨진 문자형 필드: 예를 들어 특정 검사값에 대하여 ‘<5’를 입력할 수 있거나 또는 손상 계산에서의 ‘10- 15’와 같이 범위를 입력할 수 있는 경우에는 숫자형과 문자형이 모두 입력될 수 있도록 데이터베이스 필드를 텍스트 필드가 되도록 설계
• 날짜 필드: 불완전한 날짜가 수집될 수 있다면 이런 날짜를 어떻게 입력할 것인지를 미리 결정해야 한다. 그리고 완전한 날짜 형태로 들어온다면 어떤 형태로 수집할 것 인지를 미리 정해야 한다. 날짜 형태는 예를 들어 ‘yyyy/mm/dd’, ‘dd/mm/yyyy’, ‘mm/dd/yyyy’, 또는 ‘dd-mmm yyyy’ 유형이 있으므로 미리 정확하게 설계하여야 한다.

 

✅ DB Structure

CRF 기반으로 자료 입력을 위한 준비과정으로서 DB 테이블 구조를 만들고 변수를 생성한다. 수집된 자료의 특징 및 속성에 맞게 DB 구조를 설계하여 자료 관리를 효율적으로 하기 위해 수행한다. 또한, Annotated CRF 및 Data Dictionary를 개발한다.

DB와 CRF Annotation, Data dictionary 예시 사진은 아래와 같다. 

DB

CRF Annotation

Data Dictionary

출처: https://joftware.tistory.com/228

정보의학개론 - 임상시험과 자료관리

 

✅ Data Validation Specification(DVS)

자료 입력 후 CRF 상의 오류를 검출하기 위한 쿼리를 생성하기 위하여 사전 정의 및 목록화 하는 과정이다. 즉, 증례기록서로 수집된 값에서 무엇이, 어떤 조건(Edit check)에서 일치하지 않는지 확인하고, 확인 방법 은 무엇이며, 일치하지 않는다면 임상시험실시기관에 어떤 메시지로 Query를 전달할 것인지 등을 구체 적으로 계획한 문서이다.

예시는 아래 사진과 같다.

출처: https://joftware.tistory.com/228

• 일반적으로 DVS는 점검 항복 개별마다 한줄 씩 기록하는 테이블 형식이나 엑셀 스프레드 형식으로 작성한다.
• 점검항목: CRF 페이지, 모듈, 테이블에 의해 구분
• 필수 기술 내용: 불일치 발견 시 나타날 메시지, 자동점검/수동점검/외부점검/기타 등 인지
• Data validation 종류
  • 누락된 값(예. 투여량이 누락된 경우)
  • 단순한 범위 확인(예. 투여량은 100~500mg)
  • 논리적인 불인치(예. '비입원'이 체크되었는데 입원 날짜가 있는 경우)
  • 모듈 간의 교차 점검(예. 이상반응에 대해 취해진 방안이 '연구종료'인데 연구종료 페이지가 종료 원인을 이상 반응이라 적지 않은 경우)
  • 프로토콜 위반(예. 혈액 채취 시간이 시험약 투약 이전이어야 하는데 투약 후일 경우)

DVS 예제

+) Query: 불일치 사항을 확인하기 위해 DM이 이상시험실시기관에 전달하는 질문

++) Data Clarification: 임상시험실시기관에서 Query를 처리하고 답변 또는 설명하는 과정

 

✅ 중대한 이상반응 점검(SAE Reconciliation)

중대한 이상반응(Serious Adverse Event, SAE)은 증례기록서에 작성되어 CDMS에 저장되지만, 시험자는 이와는 별도로 중대한 이상반응보고서(SAE report)를 작성하여 임상 시험의뢰자에게 보고해야 한다. 서로 다른 데이터베이스에 저장된 정보가 일치하는지 확인하는 작업을 SAE Reconciliation라고 한다. SAE reconciliation은 임상시험의뢰자가 CDMS와는 별개로 이상반응 수집 목적의 데이터베이스를 별도 관리하고 있을 때 가능하며, 그렇지 않다면 적용할 수 없다.

• 불일치를 비교하는 항목: 시험대상자를 식별할 수 있는 시험대상자식별코드, 무작위배정 번호, 생년월일, 성별 등과 중대한 이상반응의 세부 정보(이상반응명으로 수집된 용어, 코딩 용어, 발현일, 소실일, 사망일, 결과, 정도, 인과관계, 조치 등)
• DB Lock 전에 적어도 1회 이상 수행되어야 하며, 주기적으로 이루어질 수도 있다.
• 접근방법
  1. CDMS에 수집된 중대한 이상반응이 Safety DB에 보고되지 않은 경우
  2. Safety DB에 보고된 중대한 이상반응이 CDMS에 수집되지 않은 경우
  3. 동일한 중대한 이상반응이 CDMS에 수집되고 Safety DB에도 보고되었으나, 세부정보가 동일하지 않은 경우

 

✅ DB Lock

데이터베이스 개발, 자료 입력 및 Data validation, Query management, 코딩, SAE reconciliation 등 모든 자료관리 절차의 수행이 마감되고 있다면 Data Manager는 데이터베이스 잠금(DB Lock)을 준비해야 한다. 데이터 무결성 유지와 신뢰성 부여를 위해, 데이터베이스에 자료 수정을 포함한 그 이상의 어떤 행동도 할 수 없도록 데이터베이스의 상태를 변경하는 것이 DB Lock이다. (DB Lock이 되면 눈가림 해제 가능!)

• DB Unlock을 위해 필요한 문서화 내용:
  • 데이터베이스의잠금(Lock)해제를 수행하게 되는 특정조건들
  • 잠금(Lock) 해제기간 동안 무엇이 변경될 것인지에 대한 요건
  • 다시 잠금(Lock)되기까지 충족 되어야 하는 요구조건
  • 연구잠금(Lock)전에 실행할 절차에 대한 정확한 체크리스트는 데이터관리 SOP나 데이터관리계획서에 문서화 되어있어야한다.
• DB Lock 수행을 위한 체크리스트:
  • 모든 자료가 입력되고, 최종 저장 상태인지
  • 모든 Query가 해결되었는지
  • 외부자료가 전달되었고, 불일치가 없으며 DB에 업로드 되었는지
  • 시험책임자의 서명이 완료되었는지